原文链接 Molecule of the Month: Hepatitis C Virus Protease/Helicase

丙肝病毒蛋白酶/解旋酶 Hepatitis C Virus Protease/Helicase

丙肝病毒蛋白质的结构带来直接作用的抗病毒药物的发现。

丙肝病毒蛋白酶/解旋酶 NS3/4A。蛋白酶结构域为蓝色，解旋酶结构域为绿色，NS4A是洋红色。

已知的敌人更容易战胜。1989年对于丙肝病毒的发现是一个科学知识被转化为临 床成功的完美的例子。在这之前，输血有引起肝炎的显著的风险，慢性的肝炎可 以引起严重的肝脏损伤和癌症。但是在发现引起疾病的原因后，血液现在可以被 筛查确定病毒的存在。同时，新的治疗方案叶被发现来对抗患者体内的病毒，并 且是首次，慢性感染可以被药物治愈。这个转化研究的非凡的成功被2020年诺贝 尔生理学或医学奖认可，奖励给了H. J. Alter，M. Houghton和C. M. Rice。

阻击丙肝病毒

和许多RNA病毒一样，丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）劫持细胞核糖体来 强迫它们产生长的病毒多蛋白，多蛋白需要之后被一个病毒蛋白酶（其他的例子 如HIV蛋白酶 HIV protease 和冠状病毒蛋 白酶 coronavirus protease ）切割成 为有功能的片段。因为这个蛋白酶在病毒的生活史中具有 非常核心的功能，它 们成为抗病毒药物的有效靶点。就像下面显示的相互作用的图，研究人员已经逐 渐优化了丙肝病毒蛋白酶的抑制剂，所以今天，有了强大的直接作用抗病毒药物 （direct-acting antivirals，DAA）可以组织病毒的生长并治愈被感染的患者。 这样的治愈是对于全球人类健康的巨大的福利，因为据估计，有3%的世界人口感 染了丙肝病毒，而在美国丙肝病毒是引起肝移植的主要原因。

二合一

丙肝病毒蛋白酶是一个类似胰凝乳蛋白酶 （chymotrypsin）的丝氨酸蛋白酶，其是 一个包含参与病毒RNA基因组复制的解旋酶部分的更长的蛋白质的一部分。这个 复合蛋白整体被叫作NS3（non-structural protein 3），上图显示来自PDB的条 目1cu1。这个蛋白酶/解旋酶同时会 结合另一个小一些的病毒蛋白，叫作NS4A，它对于提升蛋白酶的功能和把复合物 固定到细胞膜是必要的。

DAA靶点

研究人员也对于其他的丙肝病毒蛋白质开发了直接作用抗病毒药物。类似 SARS-CoV-2，丙肝病毒也有一个由RNA依赖RNA聚合酶进行复制的RNA基因组，如 下图来自PDB条目4wtg。这个结构包 含了靶向聚合酶的抗病毒药物索非布韦（sofosbuvir）。针对在病毒RNA复制和 病毒组装中起到重要作用的膜结合蛋白NS5A（PDB条目 1zh1和 1r7g）的有效的抗病毒药物也被开 发了出来。这些药物被认为通过阻止蛋白质的二聚化，从而阻止其功能。

（上）丙肝病毒RNA依赖RNA聚合酶（NS5B）和一小段RNA双链还有sofosbuvir结合。（下）丙肝病毒NS5A蛋白。